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La memoria de Leonard Shelby, un investigador de una agencia de seguros, está irreversiblemente dañada debido a un golpe sufrido en la cabeza, cuando intentaba evitar el asesinato de su mujer: éste es el último hecho que recuerda del pasado. La memoria reciente la ha perdido: los hechos cotidianos desaparecen de su mente en unos minutos. Así pues, para investigar y vengar el asesinato de su esposa tiene que recurrir a la ayuda de una cámara de fotos instantánea y a las notas tatuadas en su cuerpo. Leonard es incapaz de almacenar nuevos recuerdos, sin embargo, posee memoria sensorial y recuerda cómo realizar las acciones cotidianas. Para "recordar" los sucesos de su vida crea ese sistema utilizando fotografías instantáneas para tener un registro de la gente con la cual se relaciona, dónde se hospeda y otros elementos básicos para el desarrollo de su vida. Además de las fotografías, toma notas y se tatúa pistas del asesino de su esposa, a veces demasiado ambiguas. Leonard busca vengarse del hombre que violó y asesinó a su mujer, y que le provocó su enfermedad, a la vez que se siente culpable por no haber creído en Sammy, otro personaje que sufrió su mismo problema.